  zgftw19 等级：一级士官 累计积分：28 可用积分：28 |
楼主 发表于：2006-08-23 08:50:51 多数固体制剂在制备过程中需要进行粒子加工以改善粉体性质，从而满足产品质量和粉体操作的需求。粉体技术能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法。因此，对粉体技术的了解对于制药工程技术人员具有重要的实际意义。本文从多个角度阐述了粉体技术对固体药物制剂的影响，并介绍了近年来两种粉体新技术的发展，内容翔实，有助于读者对粉体技术的进一步了解和在实际生产过程中更好地应用。
粉体技术在药物制剂中的应用起步较晚，使制剂过程中的粉体操作带有一定的盲目性和经验化，随着现代科学的发展和GMP规范化的广泛实施，粉体的理论和处理方法不断地被引入固体物料的各种单元操作中，使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上量化控制的科学化、现代化轨道，引起了药学工作者的广泛兴趣和重视。
■粉体性质与制剂质量关系密切
固体制剂的质量控制方面，重量差异、混合均匀度、片剂的强度等多与粉体操作有关，而崩解、溶出度和生物利用度则与药物处方中各种物料的粉体性质有关。
★孔隙率增大促进崩解
固体制剂的最终命运是崩解、释药和被人体吸收，其中崩解是药物溶出及发挥疗效的首要条件，而崩解的前提则是药物制剂必须能被水溶液所润湿。因此水渗入片剂内部的速度与程度对崩解起到决定性作用，而这又与片剂的孔隙径、孔隙数目以及毛细管壁的润湿性等有关。片剂的孔隙率不但与物料性质有关，即易产生塑性变形的物质压片后孔隙率小难以崩解，弹性变形的物料压缩后孔隙率较大，易于崩解；还与压缩过程有关，在一定的压力范围内，压力越大，压缩时间越长，片剂的孔隙率越小，越难以崩解。物料的润湿性很差，将很难使水通过毛细管渗入到片剂内部，则片剂难以崩解。
常用于润滑剂的硬脂酸镁具有较强的疏水性，用量不当会严重影响片剂的崩解度，必要时可加入表面活性剂以改善片剂的润湿性，促进水的渗入而加快崩解速度和溶出度。如用阿拉伯胶作黏合剂，喷雾干燥，可提高水杨酸的溶出度；磺胺药物加泊洛沙姆可显著增加溶出度；脂溶性药物同乳糖混合，也可提高药物的溶出度。
★降低粒径提高溶出度
药物的溶出度除与药物的溶解度有关外，还与物料的比表面积有关，一定温度下固体的溶解度和溶解速度与其比表面积成正比。而比表面积主要与药物粉末的粗细、粒子形态以及表面状态有关，对片剂和胶囊剂来说与崩解后的粒子状态有关。因此药物粒度大小可以直接影响药物溶解度、溶解速度，进而影响到临床疗效。例如，微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未微粉化的包衣片活性几乎大5倍。
对难溶性药物或溶出速率很慢的药物来说，药物的溶出过程往往成为吸收的限速过程。药物的粒径降低时其比表面积增大，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶出度和溶出速度，因此降低粒径是提高难溶性药物生物利用度的行之有效的方法。灰黄霉素是一种溶解度很小的药物，超微粉化与一般微粉化的灰黄霉素制剂相比较治疗真菌感染，其血药浓度高且用药剂量小。
很多药物是多晶型的，在粉体处理过程中可能会导致晶型改变，其溶解度、稳定性、疗效等都可能受到影响，应多加注意。
★减小粒度增强疗效
临床上，药物不论以何种形式给药，药物粒径的大小都会影响药物从剂型中的释放，进而影响到疗效。在改善药物崩解和溶出的同时，药物的吸收增加，生物利用度和疗效均可得到较好的提高。
对气雾剂而言，雾化后药物粒子的大小是药效的主要决定因素。气雾剂混悬液中粒径在微米以上的粒子存在时限很短，无法达到有效的局部治疗效果；但若粒子太小则不能沉积于呼吸道，易于通过呼气排出。所以一般认为，起局部作用的气雾剂粒子范围以3～10微米为宜；欲发挥全身作用，则粒子宜在1～45微米。国外学者研究了3种不同粒度的双香豆素胶囊抑制正常凝血酶原的活性作用时间面积和血药浓度-时间面积之间的关系，发现粒度、溶解速度与疗效三者之间有一定的关系：即粒度小，溶解速度快，疗效好。
有人研究了非甾体类抗炎药萘普生的不同粒径对大鼠胃肠道的刺激性及吸收的影响。结果表明，将萘普生的粒径从20微米减小到270纳米时，避免了大粒子在黏膜黏附而导致的局部药物浓度过高，可以显著地降低药物对胃肠道的刺激并能有效的提高药物的疗效。
■粉体新技术促进制剂现代化
近年来，随着粉体技术在制药工业上的应用日益广泛和制剂现代化的发展，粉体技术有了新的突破和应用，出现了一系列新的粉体技术如中药的超细粉体技术、纳米粉体技术等。
★超细粉体技术提高中药复方制剂疗效
超细粉体技术又称超微粉碎技术、细胞级微粉碎技术，是近年国际上发展起来的一项物料加工高新技术。该技术是一种纯物理过程，它能将动、植物药材从传统粉碎工艺得到的中位粒径150～200目的粉末（75微米以下），提高到中位粒径为5～10微米以下，已逐渐在中药制剂中得到广泛的应用。
通过超细粉体技术加工出的药材超细粉体，粒径＜10微米，药材的细胞破壁率≥95%。因细度极细及均质情况，其体内吸收过程发生了改变，各组分会以均匀配比被人体吸收，有效成分的吸收速度加快，吸收时间延长，吸收率和吸收量均得到了充分的提高。而用常规粉碎方式由于粉碎粒度较大，混合均匀度偏低，不同性状的药物成分会因其细度、细胞溶胀速率、从细胞壁的迁出速度、B值及对肠壁吸附性的差异而在不同时间被人体吸收，其吸收量值也会不一，由此可能会影响复方药物的疗效。而且，由于在超细粉碎过程中存在“固体乳化”作用，复方中药药粉中含有的油性及挥发性成分可以在进入胃中不久即分散均匀，在小肠中与其他水溶性成分可达到同步吸收。这与以常规粉碎方式进行的未破壁药材的吸收和疗效会大相径庭。
孙晓燕等考察了不同粉碎技术对当归极其制剂溶出速率的影响，结果发现当归超细粉溶出时间比普通粉缩短了近1/3，且溶出量也明显高于普通粉；而且超细粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均优于普通粉制成的微丸。苏瑞强等分别进行了超微粉碎技术提高六味地黄丸和愈风宁心片溶出度的研究，结果均证明超微粉碎技术可提高制剂的溶出度。
另外，通过超微粉碎技术制得的药物粉末不添加任何辅料即可直接造粒，因为药材中的纤维达到超细程度，具有药用辅料中成形剂的作用，所以易于成形。
★纳米粉体技术改善制剂多种性质
纳米技术是20世纪80年代末期刚刚诞生并正在崛起的新科技，它的基本涵义是在纳米尺寸（10-9～10-7米）范围内认识和改造自然，通过直接操作和安排原子、分子，创造新物质。
国际上公认0.1～100纳米为纳米尺度空间，在药剂学领域一般将纳米粒的尺寸界定在1～1000纳米。药剂学中的纳米药物基本可以分为两类：纳米载体系统和纳米晶体药物。纳米载体系统是指通过某些物理化学方法间接制得的药物-聚合物载体系统（即纳米粒），如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球等。纳米晶体药物则是指通过纳米粉体技术直接将原料药物加工成纳米级别（即纳米粉），这实际上是微粉化技术、超细粉技术的再发展。
将药物加工成纳米粒可以提高难溶性药物的溶出度和溶解度，还可以增加粘附性、形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等，从而能够提高药物的生物利用度和临床疗效。在表面活性剂和水等存在的条件下可以直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合于口服、注射等途径给药以提高吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药；也可以通过适宜的方法回收得到固体纳米药物，再加工成各种剂型，如活性钙的纳米化，可大大提高吸收率，我国已能大量生产。
通过对附加剂的选择还可以得到表面性质不同的微粒。国外学者 Koichi ITOH等将4种难溶性药物N-5159、Griseofulvin、Glibenclamide和Nifedipine分别与不同比例的PVP和SDS混合粉碎，得到的固体粒子大多在200纳米以下，大大提高了药物的溶解度，经X-射线粉末衍射测定，药物均以晶体形式存在并且稳定性良好。中国地质大学的研究人员采用微波技术将胃药蒙脱石纳米化，粒径达到20～300纳米，经华中科技大学同济医学院试验，药效至少是国外该药物制剂“思密达”的3倍。华中科技大学徐辉碧等以人脐静脉内皮细胞系EV-304作为研究对象，开展了无机砷化合物——雄黄对其增殖作用影响的尺寸效应。他们研究了不同粒径的雄黄颗粒对EV-304细胞存活率、凋亡的影响，结果表明，对应粒径100～500纳米的雄黄，凋亡率按粒径从小到大逐渐降低。他们还研究了“纳米石决明血清微量元素药效学”，以血清微量元素的变化观察不同粒径的石决明（纳米、微米、常态）的时效变化以阐明血清微量元素药效学。结果发现处于纳米状态（≤100纳米）的石决明性质与微米粒径比较有极显著的差异。
随着现代科学的进步和GMP的广泛实施，粉体技术受到人们越来越多的重视，为现代给药系统的研究提供了新的方法和途径；同时，制药工业的不断发展也对粉体技术提出了更高、更新的要求。伴随着当前中药现代化和纳米技术的发展高潮，粉体技术也有了更广阔的发展空间，必将得到更完善的发展和提高，从而促进制药工业的发展。回复 1楼 |
  hittler123 等级：中尉 累计积分：516 可用积分：516 |
超细粉体加工工业的广阔发展前景 当代工业生产与制造技术已发生了深刻变化，这种变化有一个共通的特点，这就是产品原始基础材料的应用，新型超细微粉材料成了大部分工业制造的上游和原始材料。几乎囊刮了所有轻重工业的生产和制造部门。当今世界，超细微粉的生产加工和应用水平，已成了一个国家科学技术发展水平的衡量标志。注意和把握这一趋势的特点，以独到的眼光就可以找到贺州工业经济发展方向的着眼点。 现代工业制造；如造纸，造纸施胶普遍要添加10%—20%的超细粉，在高档铜板纸中，高岭土（或碳酸钙）超细粉的添加量高达40%。又如塑料制品，改性超细粉的添加量，根据产品要求的不同可高达30%—50%。在一些PVC产品的添加量已高达70%。超细粉在塑料、橡胶、电子、电缆、油漆、涂料、磨料、药品、化妆品、陶瓷、建材、食品加工和家用电器方面用量极大，如美国的面粉生产就规定了一定的滑石粉添加量。6000目以上的超细粉添加到塑料制品里（如电视机壳），不仅可以改善制品外观尺寸、光洁度、颜色、手感等物理指标，还可改善制品的强度、弹性、悠韧性和抗老化能力。又如用万目以上碳酸钙超细粉制成的轿车底盘涂料，可以使轿车底盘有比钢板还强的防冲刷能力。电缆皮中添加了高岭土超细粉可以提高电缆5—10倍的绝缘强度。用万目以上的超细粉调合而成的化妆品，使你只能见到天生丽质的容颜而难于觉察化妆品的半点痕迹。此外在石油的催化裂化、分子筛、洗涤剂、净化剂、产品改性、金属冶炼、化工合成、航天航空、高温超导、机械制造等等特别是高科技领域有着极其广泛的应用。是这些工业部门的基础材料，因而需求量也特别大。据1998年不完全统计，我国造纸业对超细微粉的需求约50万吨，涂料、油漆约20万吨，洗涤剂80万吨，石油化工40万顿，而对使用量最大最广的塑料、电缆、橡胶、陶瓷、耐火材料、建筑材料等难以有较为准确的数据来源。我国“十五”非金属矿发展规划征求意见稿提出“十五”期间争取重质碳酸钙微粉达到250万顿、滑石粉400—450万顿，高岭土达到1000——1200万顿的产量。而美国2000年对超细微粉的年消耗量已超过4000万吨。可见超细微粉的需求量之大。据去年报载，我国对超细碳酸钙粉的需求已超过400万吨，洗涤剂（主要为洗衣粉）对微粉的用量超过80万吨，以微粉原料为主的，汽车摩擦材料的生产也达到40万吨需求量。因此发展的趋势是很快的。 超细粉主要由金属和非金属矿化物以及有机物加工生产而成。以金属或金属矿为原料生产的超细粉有铁粉、铝粉、镁粉、钛铁粉、锰铁粉、铜粉、铅粉、锌粉、氧化锌粉、钼粉、钨粉等等。以非金属矿化物加工的超细粉有高岭土粉、钛白粉、滑石粉、长石粉、方解石粉、石英粉、重钙粉、轻钙粉、莹石粉、云母粉、重晶石粉、石墨粉、石膏粉、澎润土粉等等，以有机物加工而成的则有各种粮食、农产品、药材、其它动植物加工而成的粉体。所有这些超细微粉都是现代工业重要的原始材料，大部分可以直接用于工业产品的生产。而超细微粉材料经过改性处理，可以成倍扩大其使用领域。经过改性处理的超细粉不仅仅是一种填充材料，它作为产品构成的一种重要组分，可以提高和改善产品诸如强度、弹性、耐磨性、抗高温、耐老化、防幅射等等性能。并可大大降低产品的生产成本。 超细粉有不同的粒度等级，500目以下习惯称之为细粉，500—10000目左右为超细及超微细粉，万目以上习惯称亚纳米粉，粒度在0.01微米及以下的称纳米粉体材料（目前世界各国对超细微粉的等级划分尚未有统一的标准）。 获得超细微粉的途径主要有两种基本方法，一是物理方法。二是化学合成，还有就是这两种方法基础上的混合法。而纳米材料普遍以混合法制取。物理方法制备超细粉的主要设备是各种不同原理的粉碎机、分级机和收集设备，如气流磨、振动磨、雷蒙磨、球磨机等等，形式上主要有干法和水法两种。化学合成方法主要有各种条件下的化学反应，高温、高压和骤冷技术制备等等。高档和超高档次的超细粉的生产，要有高级工艺水平和设备作保障。而中低档次的超细粉的生产，工艺较简单，其产品质量主要是由设备性能来保障的。所有的超细微粉生产基本上均没有三废污染及排放。这有利于工厂的起步和滚动发展。也有利于各种经济成份的投资开发。 超细微粉生产的一般工艺，以重质碳酸钙，中底档超细微粉生产为例，其工艺为；原料初破—筛选除杂—细碎分级—产品包装。某厂由于使用大理石厂高纯度的碳酸岩下脚料做原料，连筛选除杂工序也省掉了。高档次的碳酸钙和高岭土超细粉生产工艺虽然较复杂，然而已有许多成熟的工艺、技术与设备可资应用（高岭土超细粉的煅烧技术及设备除外）。我国从80年代开始进行超细碳酸钙的研究，上海碳酸钙厂等单位已研制、生产出了几种不同型号的超细碳酸钙产品。广东恩平已有批量纳米碳酸钙产品生产。加强研制和开发新的高档超细碳酸钙产品的生产工艺及设备，是橡胶、塑料制品、造纸等工业的迫切要求，也是我国碳酸钙工业发展的重要目标。与超细粉相关联的，再进一步的就是纳米材料与纳米技术，纳米技术虽然是当代高科技发展和研究的方向，然而纳米技术并不神秘，通俗意义上讲纳米技术就是在原子、分子层面上重新排列组合的技术。我国两千年前就有纳米产品的生产和应用，用竹筒收集松香燃烧的黑烟，再用骨胶调成墨条，这其实就是带有纳米性质的产品。千年墨宝不腿色也显示了纳米材料的神奇本领。因此我们应该建立起向高科技进军的信心和决心。 一个年产一级品率达2000吨的小型轻钙厂，在原有设备基础上增加不到300万元人民币的技术装备费，就可以将其中200吨产品变成亚纳米级的碳酸钙超细粉，每吨可增加附加值约2000—3000元人民币。其经济效益是极其显著的。我国汽车特别是轿车工业发展速度极快，而汽车的喷漆、涂敷料、密封材料、摩擦材料（离合片、刹车片、轮胎等）、内装饰、仪表板等等毫无例外地大量搀和了这类碳酸钙超细微粉。 粉体工业的成本主要体现在能源消耗的指标上。与其说生产高档碳酸钙产品技术重要，还不如说其产品消耗的能源指标重要。因此，在电力资源不紧张的矿产区，发展超细粉体加工行业大有前途. |
